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Nature:腫瘤的斯德哥爾摩綜合癥
  • 發(fā)布日期:2017-10-13      瀏覽次數(shù):1060
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      今天的《自然》雜志發(fā)表一篇荷蘭科學(xué)家關(guān)于耐藥腫瘤對(duì)腫瘤藥物依賴的工作(doi:10.1038/nature24037)。作者發(fā)現(xiàn)四種不同BRAF V600E變異惡黑腫瘤細(xì)胞用BRAF抑制劑dabrafenib和MEK抑制劑trametinib處理3-5個(gè)月后出現(xiàn)耐藥株,但如果突然停止用藥這些耐藥株會(huì)大量死亡,說明這些腫瘤細(xì)胞對(duì)BRAF和MEK抑制劑產(chǎn)生依賴。作者通過CRISPR敲除大量基因發(fā)現(xiàn)ERK2是藥物依賴的總設(shè)計(jì)師。耐藥株恢復(fù)BRAF功能會(huì)增加ERK2活性,繼而增加轉(zhuǎn)錄因子JUNB的功能。這又造成另一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子MITF控制的多個(gè)蛋白表達(dá)下降,腫瘤細(xì)胞因此從增長(zhǎng)狀態(tài)變成轉(zhuǎn)移狀態(tài)。使用ERK抑制劑可以降低對(duì)BRAF抑制劑的依賴,而藥物依賴的惡黑腫瘤對(duì)本來效果一般的化療藥物dacarbazine敏感度大增。這個(gè)機(jī)制似乎具有普遍性,非小細(xì)胞肺癌對(duì)EGFR抑制劑依賴也是通過ERK2。

      藥源解析

      這是生化版的斯德哥爾摩綜合癥,腫瘤愛上腫瘤藥。這個(gè)發(fā)現(xiàn)一方面說明腫瘤對(duì)抗藥物襲擊的防守技術(shù)也不怎么優(yōu)雅,有時(shí)慌不擇路選擇的耐藥機(jī)制為以后生存埋下隱患。好比被人扎了一刀,為了馬上止血沒把刀拔出就纏上繃帶。血是暫時(shí)止住了,但刀也必須留在里面。二是說明耐藥腫瘤和原發(fā)腫瘤可能性質(zhì)已經(jīng)*不同。人們常說what doesn’t kill you makes you stronger,但對(duì)腫瘤來說似乎有時(shí)在抗癌藥圍剿下生存下來是要付出代價(jià)的。沒被原發(fā)腫瘤放在眼里的藥物(如dacarbazine)對(duì)BRAF耐藥腫瘤可能成為一個(gè)致命殺手。

      幾乎所有的抗癌藥都遲早會(huì)出現(xiàn)耐藥,所以搞清楚耐藥后腫瘤的性質(zhì)對(duì)于開發(fā)更有效藥物非常重要,當(dāng)然這也令本來就十分復(fù)雜的腫瘤藥物研究更加復(fù)雜?,F(xiàn)在的臨床前腫瘤細(xì)胞都是歷史比較悠久的細(xì)胞株,很少有對(duì)近期上市新藥、尤其是靶向藥物耐藥的品種。這種在實(shí)驗(yàn)室誘發(fā)的耐藥和臨床病人的耐藥又可能不同,這可能令我們失去發(fā)現(xiàn)對(duì)耐藥株有效藥物的機(jī)會(huì)。除了用藥后基因、蛋白表達(dá)的變化,其它多種因素如不久前講到的腫瘤多樣性、變異速度等性質(zhì)也直接影響腫瘤藥物的篩選與優(yōu)化。

      這個(gè)研究主要使用了體外誘導(dǎo)耐藥,但臨床上也時(shí)有對(duì)腫瘤藥物依賴報(bào)道。兩個(gè)月以前Sloan的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)BRAF、MEK、ERK抑制劑三管齊下比次序用藥效果好,而且BRAF過度活躍只有在ERK功能被抑制時(shí)候才增加腫瘤細(xì)胞的增殖能力。如果ERK功能正常過多的BRAF拷貝對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖反而是個(gè)抑制因素,這和今天的這個(gè)結(jié)果似乎有一定關(guān)聯(lián)。腫瘤是高度異質(zhì)性疾病,不僅腫瘤治療要個(gè)性化,腫瘤藥物模型也需要進(jìn)一步細(xì)化。(生物谷Bioon.com)侵刪

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